Select Page

❥ 【非藥而癒】一個糖尿病的老鼠實驗,差點耽誤了全人類(下)

❥ 【非藥而癒】一個糖尿病的老鼠實驗,差點耽誤了全人類(下)

   04   

以動物為糖尿病研究模型

有什麼問題?

 

天下的問題千百種,為什麼我們要探討「以動物為研究糖尿病的基礎」所產生的問題?這有什麼重要的呢?

首先,目前生科產業與制藥業所面臨的困境,真實的擺在我們眼前。

再不改進,制藥公司所遇到的低成效問題,會導致上市的藥物都越來越昂貴,病人付不起,更無法長期服用。

接著就會變成國家的負擔,得讓全民買單。

高血壓、糖尿病等慢性病患者的用藥,50%納入報銷。

現在我們國家有4億高血壓、糖尿病患者。

得了這種病,一天三頓不能斷藥,負擔很重。

有的把養老金的相當一部分,用來買藥了。

緩解民生之痛。

沒有健康,就沒有幸福!

 

中國總理

 

再來,動物實驗是殘忍的,不只對動物殘忍,對研究人員也殘忍。

絕大多數的研究人員並不樂於讓動物生病、結束動物的生命和解剖動物。

因為相信動物實驗是必要之惡,為了要做生物醫學相關研究,避不開動物實驗,才只好收起惻隱之心,天天面對殘忍,接受自己對動物苦痛的麻木。

因為相信,這樣的殘忍是有價值的

這對年輕有為,投入生醫研究的好孩子們,不會造成傷害嗎?他們的心中,不會留下任何陰影嗎?

 

所以我們必須檢視,讓動物生病以用作糖尿病的研究基礎,到底多有價值?

相信大家應該都有共識,會研究糖尿病,是因為我們想要瞭解糖尿病,進而發展出能治療糖尿病的藥物與方法。

否則,我們花大量的的時間、金錢、人力等資源來做基礎生物研究,難道只是想要觀察動物得了糖尿病會怎樣嗎?當然不是。

因此用動物來做實驗所產生的資料,到底能不能成功用在開發人類藥物上,變得特別關鍵!

絕大多數的實驗室都選擇用鼠類做動物實驗,因為跟其他的動物相比,鼠類繁殖期短、壽命短、易於轉基因等遺傳操作,飼養與維護的成本也較低,可以在合理的花費跟時間內採集實驗數據。

我們就來看看用老鼠做糖尿病研究,是否能有價值地產生許多適用於人的實驗資料。

 

動物實驗

差點誤導糖尿病藥物發展的實例

 

2014年的時候,科學家透過十五萬人的基因檢測結果,發現一種罕見的基因突變可以防止人們患上2型糖尿病,就算這個人是胖子也有用。

產生胰島素的胰細胞使用的一個基因(SLC30A8)若產生突變而失效,則有這種基因變異的人,會比普通人產生略多的胰島素,其一生中的血糖水平都較普通人略低,其患病風險會降低三分之二。

因此制藥公司有了一個新的前景:可以開發一種藥物來模仿這種基因突變的效果。

安進(Amgen)公司和輝瑞公司(Pfizer)均表示,它們已經開始研制效果跟這種突變效果相似的藥物。

不過輝瑞公司副總裁蒂莫西·羅爾夫(Timothy Rolph)提醒,人類遺傳學和疾病方面的新發現,可能需要10至20年時間才能轉化成能上市的藥物。[11]

這項發現很讓人興奮,但也跌破了許多專家的眼鏡。

為什麼呢?

因為早在2009年,就有許多團隊利用動物實驗發現,這個基因和其相對應的蛋白質(胰島鋅轉運體islet zinc transporter,ZnT8),跟糖尿病息息相關。

雖然各家實驗室所用的小鼠因狀態不同(如基因背景、年齡、性別、飲食等)而讓實驗數據(如葡萄糖耐量,胰島素分泌,體重等)有所差異[12]

但總括來說,動物實驗的結果都指向了一個結論,胰島鋅轉運體ZnT8的基因若受到破壞,會導致這些小鼠患上糖尿病。

這恰恰,跟2014年的十五萬人基因檢測結果相反!

人類大型基因檢測的結果:若破壞了ZnT8的基因,比較不容易得糖尿病。

動物實驗的結果:若破壞了ZnT8的基因,就會比較容易得糖尿病。

也就是說,如果沒有這十五萬人的基因檢測研究,制藥公司的整個研發方向就會被動物實驗的結果所誤導,往反方向發展了。

 

 

這樣的誤導真的讓人吃驚嗎?

如果仔細比較實驗動物跟人類生理特性的差別,依賴動物實驗的結果會誤導制藥業的發展,也是自然。

在過去十年中,由於以人類為中心的研究方法開始發展,大大擴展了我們對人類葡萄糖生物學的理解,科學家也漸漸瞭解到葡萄糖生理學有其物種特異性。

不同的物種,例如鼠類跟人類,其葡萄糖生理學在各個階層上可以很不同。

以下是從微觀到巨觀,從不同階層來比較。這裡只列舉出最明顯的差異,更多細節上的差異可以看參考資料[13]

 

從微觀到巨觀

比較鼠類跟人類的葡萄糖生理學

 

這一段剖析對沒有生物專業背景的讀者來說,可能會覺得過於艱澀,所以如果你覺得實在太有挑戰了,也可以跳過這一段。

賴博士你這麼說,

我更想把它看完了呢

看完再轉發好了~

 

從微觀到巨觀比較鼠類跟人類的葡萄糖生理學。圖片翻譯自參考資料[13]

 

 

第一層是核酸的比較,也就是遺傳物質在葡萄糖生理學上的差異。

人類有一個胰島素基因,而鼠類有兩個胰島素基因,兩個物種在胰島素基因的調控上也有所差別。

 

第二層是蛋白質的比較。

罹患2型糖尿病的病患,其胰島澱粉樣蛋白(islet amyloid polypeptide, IAPP) 表達過量,且該蛋白在細胞的積累,會破壞 β 細胞 (胰臟分泌胰島素的細胞)[14]

這在人類糖尿病是一個重要的致病機轉,但鼠類並沒有能破壞 β 細胞的胰島澱粉樣蛋白。

因此若科學家沒有收集人體資料,就無法找到這樣一個重要的糖尿病致病機轉。

 

第三層是生化路徑的比較。

這個部分的差異很容易影響到藥物的表現,特別是像二甲雙胍(Metformin)這樣能影響細胞之間訊號傳導的藥物。

二甲雙胍作用於肝臟,能減少葡萄糖的生產與減輕胰島素抵抗。

二甲雙胍在人類肝臟細胞的作用就比在鼠類肝臟細胞的作用明顯許多,在老鼠身上看起來效用不大的藥物,對人體竟是有效的。

 

第四層是細胞的比較。

胰腺功能障礙伴隨著β細胞量的減少,是人類2型糖尿病的的關鍵特徵,因此許多科學家致力於研究β細胞存活和β細胞替代療法。

有許多研究指出,鼠類的β細胞 (胰臟分泌胰島素的細胞)有很強的複製能力,但人類的β細胞卻沒有辦法如此活躍的自我修復,而且人類和鼠類的β細胞生物週期也不同。

第五層是組織的比較。

人類用掉葡萄糖最多的部位是在骨骼肌,約50%-90%的葡萄糖在骨骼肌中被用掉。但鼠類用掉葡萄糖最多的地方卻是在肝臟。

 

第六層是器官的比較。

圖中的紅細胞代表分泌胰島素的β細胞,綠色細胞代表分泌胰高血糖素的α細胞,藍細胞代表釋放生長抑素的δ細胞。

從圖中可以看出,鼠類跟人類的胰腺細胞的排列與結構明顯不同,細胞與細胞之間的交互作用有所差異,導致兩個物種的胰腺功能也有所不同。

這些差異部分解釋了為什麼許多可以逆轉鼠類糖尿病的治療方法,並沒有辦法成功轉化為逆轉人類糖尿病的治療方法。

 

 

第七層是生物體的比較。

圖中,

曲線橫軸,B代表出生,A 代表成人,D 代表死亡。

曲線縱軸,是疾病發展的程度。

左圖是人類糖尿病發展曲線,可看出人類糖尿病的發展是漸進式的,從產生胰島素抵抗到發展成明顯的高血糖症,需要10到30年的時間,而且通常不是出生後就開始發展。

但鼠類的糖尿病發展狀況卻是急速的,從出生後就快速發展,並且只需要數周到數月的時間。

 

第八層是族群跟環境的比較。

人類的生活方式是自由且不受控制的,疾病的發生與生活方式和環境息息相關。

而實驗動物的生活環境是受到人為操作跟嚴密控制的,其生活型態是在一個不自然的狀態。

一般實驗室的小鼠是生活在攝氏18-22度的環境,但小鼠其實適合生活在攝氏30度左右的環境。因此,在實驗室里的小鼠,常常處於一種寒冷的狀態,身體長期處於一種溫度壓力之下,為了讓身體有足夠的熱量適應低溫環境,小鼠的食量也比平常增加了50%。

因此實驗室里的所謂對照組,往往已經是偏向肥胖的小鼠,而非真正的標準體型。

對於研究像糖尿病這樣的新陳代謝疾病來說,這些因素都會影響實驗結果。

 

 

   05   

以正確的研究模型為基礎,

以建構出最接近人體真實情況的知識

 

談到這裡,我們會發現,用動物實驗來做糖尿病生醫實驗的基礎,問題真的不少。

但應該也會有很多人質疑:不用動物做實驗,難道要用人來做實驗嗎?

先撇開道德問題,就從生物醫學研究的角度來說,即使用大型哺乳動物,甚至是靈長類來做實驗,所得到的資料也會面臨跨物種的不確定性。

所以,人類的疾病當然要用人類來做實驗。

但這不是要在人體上動刀,讓受試者承受跟實驗動物一樣的痛苦。

殘忍的生物體實驗,是半世紀以前的老想法,是計算機及各種新科技還沒發明的舊思維。

處在21世紀的我們,當然要用新科技來進行對人體的生物醫學研究。

這些科技包括:

醫學影像(例如:正電子發射計算機斷層掃描 PET、磁共振成像 MRI、功能性磁振造影 functional MRI和超聲波掃描)、人類初代細胞器官型3D細胞培養人體器官體外培養全基因組關聯研究以及計算機模擬[13, 15, 16]

美國食品藥品監督管理局已批准使用計算機模擬開發的閉環胰島素泵(closed- loop insulin pump)來取代動物實驗[17, 18]

根據科學家的說法,這個批准顯示出「計算機模擬能夠提供關於藥品安全性的寶貴信息。 閉環控制算法可指導臨床研究,以較經濟的方式區分出無效的方案。[19]

以上只是列舉出能以人體為研究模型的新技術。

詳細的探討其實應該要跟上一個部分一樣,從微觀到巨觀,從基因、蛋白質、生化路徑、細胞、組織、器官、生物體、族群來分層探討。

但這樣的探討會需要讀者有生物學的背景,為了避免文章太長,我會建議有生物學背景的讀者閱讀這篇文獻 Animal research for type 2 diabetes mellitus, its limited translation for clinical benefit, and the way forward」 [20],深入瞭解以上列舉的生物科技能用在糖尿病研究的哪個階段,幫助科學家獲取哪一方面的知識。

 

 

這些技術的存在,能幫助科學家以「人本」的方式去研究糖尿病。

但不可諱言的是,大部分的科學家已經習慣了以動物實驗為基礎的生醫研究,只是制藥業高失敗率的慘痛教訓,已不容許科學家們繼續使用他們所熟知的方法。

想要找出真正安全有效的疾病治療法,整個研究體系、生物醫學產業、政府審核單位等,都需要改變。

目前已經有越來越多的科學家正視這個問題,身為民眾我們更需要支持這樣的改變。

持續研發新技術,將資源放在以人為基礎的生物醫學研究,才是長久之計。

 

   06   

本文結論

以上,便是我從三方面來看糖尿病的生醫研究。

如果中間的論述讓您頭昏眼花,只要記得結論就好

 

 

1. 糖尿病的生物醫學研究常用哪些動物實驗?

常被拿來做糖尿病研究的動物從昆蟲到靈長類都有。這些動物包括但不限於:果蠅、小鼠、大鼠、倉鼠、松鼠、兔子、豬、貓、狗和獼猴。

科學家為了用動物來做人類疾病的實驗,首先就是要「讓動物生病」。

讓動物生病的方法可以是透過配種或基因工程讓動物「一出生就生病」,也可以透過後天的方法,把原本健康的動物弄生病。

 

2. 以動物為本疾病的研究模型,會產生什麼樣的問題?

除了讓動物受苦還有讓研究人員強迫自己麻木不仁之外,最明顯的問題就是直接誤導藥物發展的方向。

例如小鼠的某個基因如果壞掉了會容易得糖尿病,但人類的那個基因如果壞掉了,反而不容易得糖尿病。

本文多層次剖析了動物跟人類許多生理機制的不同,這些不同最終都可能誤導疾病研究與藥物發展。

藥物研究是一條冗長又昂貴的路,方向反了,造成的可是天大的浪費。95%的藥物開發失敗率,其來有自。

3. 以正確的研究模型為基礎,以建構出最接近人體真實情況的知識。

科技發展日新月異,科學家需要發揮創造力、利用新科技,讓人類成為研究的重點,不再以實驗動物為研發的基礎,才能讓生物醫學持續進步。


 

我之後的文章,也將用同樣的脈絡,探討各種常見疾病。

神經退化性疾病(如阿茲海默症)、發炎及免疫反應、抽煙與酗酒等上癮疾病、癌症、心血管疾病等。

最後,我還會寫一篇關於毒性測試的探討。

無論是何種疾病的藥物,安全性絕對是第一考量。

藥吃了沒效是損失,不僅沒效還有可能中毒,可就真的糟透了!

 

參考文獻: 

[1] Mayor S. How Europe can develop better, cheaper cancer drugs  [Available from: https://cancerworld.net/e-grandround/how-europe-can-develop-better-cheaper-cancer-drugs/.

[2] About the National Center for Advancing Translational Sciences  [Available from: https://ncats.nih.gov/about.

[3] Srinivasan K, Ramarao P. Animal models in type 2 diabetes research: an overview. Indian J Med Res. 2007;125(3):451-72.

[4] 治療第二型糖尿病藥物簡介  [Available from: http://www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/98/018-026.pdf.

[5] Scheen AJ. Thiazolidinediones and liver toxicity. Diabetes & metabolism. 2001;27(3):305-13.

[6] Smith MT. Mechanisms of troglitazone hepatotoxicity. Chemical research in toxicology. 2003;16(6):679-87.

[7] Taylor C, Hobbs FDR. Type 2 diabetes, thiazolidinediones, and cardiovascular risk. Br J Gen Pract. 2009;59(564):520-4.

[8] Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Archives of internal medicine. 2010;170(14):1191-201.

[9] Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1ñbased therapies. Gastroenterology. 2011;141(1):150-6.

[10] Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013;62(7):2595-604.

[11] Rare Mutation Kills Off Gene Responsible For Diabetes 2014 [Available from: https://cn.nytimes.com/health/20140303/t03diabetes/zh-hant/dual/.

[12] Lai M, Chandrasekera PC, Barnard ND. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Nutrition & diabetes. 2014;4:e135.

[13] Chandrasekera PC, Pippin JJ. Of rodents and men: species-specific glucose regulation and type 2 diabetes research. ALTEX-Alternatives to animal experimentation. 2014;31(2):157-76.

[14] Autophagy defends pancreatic β cells from human islet amyloid polypeptide-induced toxicity: Journal of Clinical Investigation; 2014 [Available from: http://www.cmuh.cmu.edu.tw/web/showmedical.php?id=3&docid=95.

[15] Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaging and obesity: current knowledge and future directions. Obes Rev. 2012;13(1):43-56.

[16] Andersen MK, Sandholt CH. Recent Progress in the Understanding of Obesity: Contributions of Genome-Wide Association Studies. Curr Obes Rep. 2015;4(4):401-10.

[17] Dalla Man C, Rizza RA, Cobelli C. Meal simulation model of the glucose-insulin system. IEEE Trans Biomed Eng. 2007;54(10):1740-9.

[18] Patek SD, Bequette BW, Breton M, Buckingham BA, Dassau E, Doyle FJ, 3rd, et al. In silico preclinical trials: methodology and engineering guide to closed-loop control in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(2):269-82.

[19] Kovatchev BP, Breton M, Man CD, Cobelli C. In silico preclinical trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(1):44-55.

[20] Ali Z, Chandrasekera PC, Pippin JJ. Animal research for type 2 diabetes mellitus, its limited translation for clinical benefit, and the way forward. Alternatives to laboratory animals : ATLA. 2018;46(1):13-22.

 

文:Dr. Lisa Lai

圖片來自網絡

編輯:法聿

-END-

 

若您還沒閱讀過上集,請繼續閱讀:

一個糖尿病的老鼠實驗,差點耽誤了全人類(上)

1 Comment

  1. Shorts

    I included this write-up to my book marks

    Reply

Leave a reply

發佈留言必須填寫的電子郵件地址不會公開。 必填欄位標示為 *

%d 位部落客按了讚: